ROS1基因最早在1982年被发现,当时它被视为原癌基因,也就是可能在某种条件下被激活,诱导细胞癌变的基因。在癌症当中,ROS1在口腔鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤等一些癌症中存在过表达,变异形式则包括点突变、过度激活等。
但这些过表达和变异能否真正促癌,目前还是未知的,只有ROS1融合是非常明确的促癌突变,因此目前靶向ROS1基因的治疗,基本都是针对ROS1融合进行的。
所谓融合,就是ROS1基因的片段,接到同一条染色体,甚至是不同染色体的其它基因上,形成全新的融合基因。新形成的融合基因,会激活癌细胞内其它的基因和分子,发挥促进癌变的作用。
历史数据显示,ROS1融合阳性的肺癌患者,接受培美曲塞化疗的效果较好,但是患者的中位无进展生存期(PFS)一般也很难超过一年,而且与EGFR/ALK阳性患者类似,ROS1融合的患者接受免疫治疗的疗效很差,免疫的路走不通。化疗和免疫治疗疗效有限,靶向治疗就成为了目前最可行的策略。
由于ROS1和ALK存在同源性,在恩曲替尼获批之前,靶向ALK突变的克唑替尼(crizotinib)等药物,在治疗ROS1融合的肺癌方面就已经有不少探索。此外卡博替尼、布加替尼等多靶点激酶抑制剂,理论上也可以使用。
克唑替尼一线治疗ROS1融合患者的疗效,已经在两项规模较大的前瞻性临床试验中得到验证:两项试验治疗的ORR均为72%,患者的中位PFS分别是16和19个月;目前报告总生存期(OS)的一项试验中,患者的OS高达51.4个月!
不管是考验短期疗效的ORR/PFS,还是衡量获益的金标准OS,克唑替尼治疗ROS1患者的疗效数据都非常出色,甚至还要好于“本职”的治疗ALK突变患者。因此在权威的美国NCCN临床指南中,克唑替尼是治疗ROS1融合的一线首选用药。