近年来,肿瘤治疗领域最引人瞩目的进展莫过于靶向治疗和免疫治疗,对于中晚期实体瘤患者延长生存期提供了新的选择。其中靶向治疗可以说是精准杀灭癌细胞,而不损伤人体其他正常细胞,这是一种基于细胞分子水平的治疗手段,可以理解为对“基因”下药。它能够识别肿瘤细胞特有的基因变异,针对已经明确的致癌位点,使用不同的靶向药物来阻断肿瘤细胞的生长、繁殖的信号传导通路,从而杀死癌细胞。
治疗方案
ALKA-372–001试验:100mg、200mg、400mg、800mg、1200mg、1600mg.STARTRK-1试验:100 mg、200 mg、400 mg、600 mg、800 mg 。STARTRK-2试验:600mg.采用间断给药(ALKA-372 001)或连续给药(ALKA-372 001、STARTRK-1、STARTRK-2)给药方案(根据ALKA-372-001患者的给药方案,他们可以间歇或连续给药)。
研究终点
在第1周期结束时(4周)和之后的交替周期结束时(即每8周),或在观察到临床恶化时,以及在治疗结束时(如果在前4周未进行),对治疗中的肿瘤进行评估。主要研究终点为客观缓解率和缓解持续时间以及安全性分析。
研究结果
研究共纳入54例来自STARTRK-2(51例,94%)、STARTRK-1(2例,4%)和ALKA-372-001(1例,2%)的晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤的成年患者。两个一期研究中的3名患者接受了超过600毫克的恩曲替尼。大多数患者有NTRK1或NTRK3融合,最常见的基因融合是ETV6- NTRK3,另外两种常见的基因融合,TPM3- NTRK1(4例,7%)和TPR- NTRK1(4例,7%)。包括10种肿瘤类型,主要的肿瘤类型为肉瘤(13例,24%)、NSCLC(10例,19%)和涎腺乳腺样分泌癌(7例,13%)。
(一)有效性
54名患者组成的有效评估人群中,客观缓解率为57%,4人(7%)达到CR,27人(50%)达到PR(Table 2)。9名患者(17%)对恩曲替尼的总体反应较稳定。所有纳入分析的肿瘤类型都出现了应答:6例(86%)乳腺样分泌癌患者,5例(83%)乳腺癌患者,7例(70%)NSCLC患者,2例(67%)胰腺癌,6例(46%)肉瘤患者,1例(25%)结直肠癌,1例为甲状腺癌患者。NTRK1融合和NTRK3融合的患者的缓解率类似,分别为59%(13例/22例)和58%(18例/31例)。只有1例(2%) 患者为NTRK2融合,且对恩曲替尼无应答。恩曲替尼的反应似乎与融合伴侣无关。
中位DOR达到10个月。在数据截止时,29例患者有疾病进展或死亡,中位无进展生存期为11个月(95% CI 8·0 -14·9)。54例患者中有16例(30%)死亡,估计中位总生存期为21个月(95% CI 14·9至无法估计)
54例患者中有12例(22%)基线中枢神经系统疾病患者,其中6例(50%)PR和4例(33%)SD.有17例发生了CNS进展事件,CNS进展的中位时间为17个月(95% CI 14·3至无法估计)。5有11例(20%)在基线时发生脑转移,在这一人群中,有6例患者(55%)发生脑转移;95% CI 23·4 83·3)。
中位颅内反应持续时间是不可估计的(95% CI 5·0到不可估计)。在数据截止时,5例基线时的颅内疾病患者有颅内无进展生存事件,中位颅内无进展生存期为14个月(95% CI 5·1至无法估计)。
(二)安全性
数据截止时,NTRK融合阳性安全评估人群的中位治疗时间为7.85个月(IQR 3·68-12·71), NTRK融合阳性安全性评价人群接受恩曲替尼治疗的中位数为9.5次 (IQR 5 - 16)。NTRK融合阳性安全评估人群(n=68)中,大多数不良事件为1级、2级,没有严重不良事件。在总体安全人群(n=355)中,最常报告的不良事件为3级/4级不良事件,贫血(38例,11%)、体重增加(23例,7%)、呼吸困难(22例,6%)和疲劳(15例,4%)。
NTRK 融合阳性患者中有7例(10%)出现严重的治疗相关不良事件,总安全人群中有30例(9%)出现严重的治疗相关不良事件。这两类人群中最常见的是神经系统疾病(3例[4%],10例[3%])。NTRK 融合阳性人群中68例患者中有3例(4%),总安全人群中355例患者中有14例(4%)因治疗相关不良事件停用恩曲替尼。